成吉思汗起初并无远征西方的打算，他的目标只是通过与西方诸国的贸易，换取那些来自异域的珍贵物品。为此，他派遣商队长途跋涉，前往中亚开展贸易活动。中亚的花剌子模等国家也派遣商队前往蒙古中都（今河北张北）进行互市贸易，双方实现了物资的互通有无。
一次，蒙古商队来到花剌子模边境的讹答剌城进行贸易。城防将领亦难出因觊觎商队携带的货物，诬陷蒙古商人为间谍，残忍地将450名商队成员全部杀害，没收了他们的货物。当时，仅有一名驼夫幸运逃脱，辗转回到蒙古草原。成吉思汗闻讯后愤怒至极，下定决心发动战争报仇。他先派遣三名穆斯林使者远赴花剌子模，控诉国王摩柯末的背信弃义，要求交出凶手亦难出。摩柯末不仅断然拒绝，还下令杀害为首使臣，剃去另外两人的胡须并驱逐出境。
展开剩余82%摩柯末的嚣张态度彻底激怒了成吉思汗。他随即派遣大将哲别领军先行，攻破西辽据点，击败了乃蛮王子屈出律，为西征扫清了道路上的障碍。
1219年初，蒙古战马膘肥体壮，士兵们士气高昂，成吉思汗认为时机已到，开始誓师出征。此次西征，成吉思汗做足了充分准备。除蒙古军外，还有新归附的契丹（辽）、汉军、河西军，以及畏兀儿（维吾尔）、哈喇鲁（突厥别种）、阿力麻里（突厥）等部落的首领率军参加，总兵力约不足20万人。唯有西夏坚决拒绝征调，成吉思汗对此暂时忍让，打算待西征归来后再行讨伐。
蒙古西征军携带了大量能工巧匠，翻越险峻的阿尔泰山，踏上漫长的征途。尽管兵力不及二十万，但蒙古军纪律严明，士气高昂，战斗力极为强悍。花剌子模作为当时伊斯兰世界最强大的国家，拥有40万精锐常备军，但该国民族杂乱，军队组织松散，训练不足，士气低落。摩柯末算端听闻蒙古军大军压境，虽心生惧怕，却因与母后家族矛盾，采纳了分兵把守的策略，导致兵力分散，失去了整体优势。他本人则退守阿姆河以南，准备放弃河中地区。
1219年秋，成吉思汗率大军推进花剌子模，首先围攻当年蒙古商队被害的讹答剌城。守将亦难出顽强抵抗，经历五个月艰苦鏖战，蒙古军终于攻克该城。亦难出带残余部队继续抵抗，展开惨烈的巷战，终被生擒。蒙古军随后屠城祭祀死难同胞。亦难出被押送至成吉思汗大帐，成吉思汗命令处死他，行刑时残酷地将融化的金银汁灌入其眼耳，令其痛苦而死，为蒙商报仇。
术赤率军攻破昔格纳黑、小八真等城，迅速逼近古城毡。守将弃城而逃，守军溃散。居民虽自发抵抗，但无经验，迅速败北。术赤下令屠城，只有少数工匠和妇孺幸免。
成吉思汗与幼子拖雷率领主力中军强渡忽章河，攻克克纳尔等城。1220年2月抵达不花剌城郊，不花剌为中亚重镇，守军为约万名康里骑兵，系摩柯末雇佣，士气低落。蒙古军昼夜不息地攻城，守将见势不妙，率军突围逃跑，蒙古军追击至阿姆河边将其全歼。次日，城中官员和平民投降，成吉思汗入城设宴庆祝。因居民未抵抗，未遭大规模屠杀，但财物被洗劫一空。
1220年3月，成吉思汗率军包围河中首府撒麻耳干。此城守军5、6万，摩柯末已仓促逃往阿姆河南岸。城中军民虽一度突袭蒙古军，却被伏击全歼。第5天，城中士气崩溃，开城投降。蒙古军入城破坏城墙，纵兵掠夺。成吉思汗将3万多降兵围杀殆尽。其后，他从平民中挑选3万工匠和妇女儿童分配给将领，并招募3万壮丁入伍，余者交赎金后获准返城。契丹耶律阿海被任命为达鲁花赤，镇守撒麻耳干。
成吉思汗在撒麻耳干驻扎休整，待秋高气爽，马匹肥壮后再战。他派阿剌黑攻别纳克忒城，察合台和窝阔台攻取玉龙杰赤。随后与拖雷率军进军阿姆河流域。
摩柯末携少数亲信逃往可疾云（今伊朗加兹温），哲别、速不台奉命追击。蒙古骑兵过阿姆河至巴里黑，获居民投降，未施暴行。哲别、速不台分兵继续追击，摩柯末躲入里海孤岛，蒙古军隔海守望。1220年底，摩柯末在惊恐与病痛中去世，其子札兰丁继位。
察合台、窝阔台围攻玉龙杰赤时遭重创，蒙古军伤亡数万人。增兵后，经过七昼夜血战，攻陷城池，屠杀十余万成年男子，掳掠数万工匠妇女儿童回漠北为奴。
两年间，蒙古军将花剌子模几乎摧毁殆尽。虽札兰丁试图复国，曾获局部胜利，但终无力回天。1231年，窝阔台发起第二次西征，驱逐札兰丁，终结了花剌子模89年的王朝。
成吉思汗西征仅用不到20万兵力，对抗花剌子模40万大军。摩柯末犯下兵家大忌，将军队分散部署于各地要塞，削弱整体战力。正因如此，成吉思汗才能集中兵力逐个击破，最终获得辉煌胜利，将花剌子模大部分领土变为蒙古游牧地。
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